吡哆醇依赖性癫痫（pyridoxinedependentepilepsy，PDE），又称维生素B6（VitB6）依赖性癫痫，由Hunt等在1954年报道，是一种能引起新生儿顽固性癫痫的少见常染色体隐性遗传病，患儿常表现为难以控制的癫痫反复发作，且常规抗癫痫药治疗无效，在静脉给予大剂量吡哆醇可控制。16岁以下儿童患病率为1/70000-1/20000，通过吡哆醇实验性治疗和撤药后癫痫发作仍可再被吡哆醇控制可确诊，但由于缺乏特异性诊断手段，常会导致误诊、漏诊，并给患儿带来严重的神经后遗症。

　　发病机制

　　1.神经生化机制

　　研究发现，吡哆醇依赖性癫痫患者的脑组织和脑脊液中γ-氨基丁酸（gamma-amino-butyricacid，GABA）减少而谷氨酸水平升高，其中GABA是谷氨酸在谷氨酸脱羧酶（glutamicaciddecarboxylase，GAD）的作用下生成，但GAD要发挥作用则需要磷酸吡多醛（pyridoxalphosphate，PLP），而PLP是吡哆醇的生物活性辅酶形式。GAD通常以GAD-65和GAD-67两种形式存在，其中GAD-65主要调节神经末稍的GABA生成，起抑制性神经递质作用，而抑制PLP可引起能被吡哆醇逆转的癫痫发作。有学者提出吡哆醇依赖性癫痫患者先天性PLP和GAD-65结合异常导致的GABA神经递质合成减少，从而引起癫痫发作阈值的降低导致癫痫发作。

　　2.遗传学研究

　　吡哆醇依赖性癫痫是一种少见的常染色体隐性遗传疾病，与染色体5q31基因有关。2000年Cormier-Daire等通过基因连锁分析证实了PDE的致病基因于5q31，同时发现GAD基因GAD1(2q31)和GAD2(10p23)无明显异常，提出GAD基因突变与PDE无关。2005年Bennet等通过6个非血缘关系的北美家族的家系基因组单倍型分析，发现PDE具有遗传异质性，但有1个家系没有5q31基因突变。学者认为，大部分患者看上去都可以找到位于5q31染色体的ALDH7A1基因，这些突变引起了α-AASA脱氢酶缺陷，继而导致PLP缺乏，引起癫痫发作。

　　临床表现

　　吡哆醇依赖性癫痫的典型的临床表现是患儿出生后数小时内即可发生顽固性癫痫，表现为常规抗癫痫药物无法控制癫痫发作，而静脉给予吡哆醇可迅速控制癫痫发作。有些患儿在出生前宫内即有发作，表现为宫内发作性活动过度与活动减少交替出现，或者娩出时曾发生胎儿窘迫和羊水胎粪污染，出生后癫痫发作可表现为全面强直阵挛发作、局灶性或多灶性发作等多种形式发作，并常出现癫痫持续状态及频繁发作，少数患儿表现为婴儿痉挛。

　　大多数婴幼儿早期出现易激惹、尖叫、呕吐、腹胀、呼吸异常、循环障碍、酸中毒、窒息等临床表现，后期出现行为异常、肌张力异常、对声、光及触觉产生过度惊跳反应等临床症状。

　　辅助检查

　　1.哌可酸（L-pipecolicacid，PA）和a-氨基已二酸半醛（α-aminoadipicsemialdehyde，α-AASA）

　　研究发现，PA和AASA在尿、血浆和脑脊液中都升高，并可作为吡哆醇依赖性癫痫的诊断性生物标志物。由于ALDH7A1基因缺陷，PA浓度在治疗前可达到正常值的4-5倍，吡哆醇治疗后仍然可有1.5-3.0倍的轻度上升。AASA是ALDH7A1基因缺陷的特有标志，而PA在肝脏疾病和过氧化物酶缺陷性疾病中也会继发性升高，故是非特异性标志。尿中α-AASA浓度测定被认为是一种无创性的诊断手段，可避免利用撤除吡哆醇治疗的诊断方式对患者带来的危险性。

　　2.脑电图（electroencephalographic，EEG）

　　近来研究提出，吡哆醇依赖性癫痫患儿无特征性EEG表现，但也有学者提出，给予吡哆醇治疗前，新生儿有高电压节律性δ慢波活动，小婴儿多为爆发抑制图形。应用维生素B6后，患儿脑电图背景节律基本正常；部分患儿可见少许痫样发作波，部分患儿脑电图正常。

　　3.神经影像学

　　头颅CT和MRI显示弥漫性皮质萎缩，尤其是前额区明显。其它损害如侧脑室周围软化形成囊腔、胼胝体发育不良及后部变薄、小脑萎缩、脑积水等亦可发生；但也有学者报告一家系2例PDE患儿，其长期随访CT及MRI未见明显异常。Alkan等提出磁共振波谱法可以发现吡哆醇依赖性癫痫的特征性代谢特点，即额叶和顶枕叶皮质的天冬氨酸/肌酸（NAA/CR）比率下降，提示神经元的死亡。Shih等报道了7月龄PDE患儿，MRI显示脑灰质和脑白质萎缩，3个月前正电子发射断层扫描显示皮质代谢降低，静脉系统扩张，体感诱发电位显示双侧皮质电位缺失。

　　诊断

　　吡哆醇依赖性癫痫是一种临床少见疾病，其临床表现差异大，疗效也易发生变化，诊断比较困难。目前PDE临床诊断主要为：婴幼儿出生后常规抗癫痫药物难以控制的癫痫发作；应用维生素B6后癫痫发作立即停止，而应用其他抗癫痫药物无效；停用维生素B6再次出现痫样发作；发作前脑电图多为爆发-抑制图形，应用维生素B6后脑电图背景节律可基本正常，伴或不伴有痫样放电。尿中α-AASA和PA测量可以作为一种简单的确诊方式。ALDH7A1基因分析也为临床提供了一种产前诊断方式。除了实验室检查之外，神经影像学资料、脑电图、同胞患有吡哆醇依赖性癫痫或者死于癫痫持续状态的家族史等都有助于此病的诊断。

　　治疗

　　对于维生素B6治疗剂量，目前尚无统一意见，学者们推荐若维生素B6可以控制癫痫发作，则患儿应每日25-200mg/d口服吡哆醇，并且接着停用抗癫痫药物。不同患者的治疗剂量具有个体差异性，一些癫痫发作在很小剂量就得到控制，然而其他人需要更高剂量。合并胃肠炎或发热性呼吸道感染等急性疾病患者每日吡哆醇剂量可加倍。推荐剂量是500mg/d。大剂量吡哆醇的副反应为可逆性周围感觉神经病变。

　　在PDE患儿中，PLP缺乏可导致一系列痫样发作、精神发育迟缓等临床症状，有研究发现应用PLP治疗较吡哆醇更。有学者发现，PDE患儿在临床中应用吡哆醇无效，而应用PLP后痫样发作停止，临床症状改善，尤其对部分临床表现为婴儿痉挛的患儿更。